腎臟是藥物和毒素的主要排泄途徑，25%的心輸出量要通過腎臟。在近日召開的第七屆藥源性疾病與安全用藥中國論壇上，來自醫(yī)學(xué)、藥學(xué)領(lǐng)域的專家都強(qiáng)調(diào)，面對腎臟這一藥物損害的主要靶器官，關(guān)注藥源性腎損害的危害不容忽視，其關(guān)鍵點(diǎn)在于預(yù)防。
抗菌藥是致急性腎損害“大戶”
北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任藥師梅丹介紹，急性腎損害（AKI）迄今沒有明確的定義，但習(xí)慣上當(dāng)血清肌酐濃度在25%-30%以上時(shí)常被看作AKI。5%的住院患者會發(fā)生AKI，其中20%是藥源性的問題，而慢性腎病來自藥源性的則不多。
梅丹介紹，北京軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科以“急性腎損害”、“藥物不良反應(yīng)”為自由詞檢索2007-2014年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫收錄的文獻(xiàn)資料，共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)84篇，記錄了導(dǎo)致AKI的藥物的種類及例數(shù)。結(jié)果在84篇文獻(xiàn)中，累計(jì)報(bào)道藥源性AKI的有1152例，導(dǎo)致AKI的藥物按病例數(shù)降序排列為：喹諾酮類抗菌藥（212例）、利尿劑（162例，主要為甘露醇）、中草藥（145例）、β內(nèi)酰胺類抗生素（141例）、氨基糖苷類抗生素（140例）、抗結(jié)核藥（63例）、非甾體抗炎藥（59例）、抗病毒藥（56例）、多肽類抗生素（55例）、林可酰胺類抗生素（41例）。
北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師楊莉也介紹，1995-2001年北京大學(xué)第一醫(yī)院調(diào)查發(fā)現(xiàn)，藥物相關(guān)AKI的抗菌藥，有42.9%為氨基糖苷類，39.2%為β內(nèi)酰胺類，17.9%為其他。2009年上海市急性腎衰（ARF）流行病學(xué)調(diào)查顯示：導(dǎo)致ARF的抗菌藥30.5%為氨基糖苷類，33.9%為β內(nèi)酰胺類，35.6%為其他。此外，其他常見的抗菌藥還包括喹諾酮類、多肽類、大環(huán)內(nèi)酯類藥物和抗真菌藥、抗病毒藥、抗結(jié)核藥等。
梅丹具體解釋說，頭孢菌素類抗生素多由腎排泄，如頭孢拉定、頭孢呋辛等，在用藥時(shí)要注意腎損害。氨基糖苷類抗生素，如鏈霉素、新毒素、卡那霉素類等也有腎毒性，且與血藥濃度密切相關(guān)(與藥物在腎組織中的積累成正比)，用藥中應(yīng)監(jiān)測血藥濃度。喹諾酮類抗菌藥中的環(huán)丙沙星，臨床試驗(yàn)和上市產(chǎn)品均有腎衰發(fā)生，但嚴(yán)重致死的罕見，即便發(fā)生常與多劑量給藥有關(guān)。萬古霉素的腎損害與其純度有關(guān)，當(dāng)前常規(guī)用量導(dǎo)致腎損害的少見，臨床日用量大于4克才會導(dǎo)致腎損害增加。抗真菌藥兩性霉素B，在治療侵襲性真菌感染時(shí)需要較大劑量/較長療程使用，藥物劑量和治療周期是獨(dú)立因素，與增加腎毒性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。脂質(zhì)劑型腎毒性發(fā)生率低，可以給到更大劑量更長時(shí)間。1971年國外報(bào)告了抗結(jié)核藥利福平引起急性腎衰的首例報(bào)告。隨后，國內(nèi)也有相關(guān)報(bào)告。利福平相關(guān)性ARF臨床不少見，尤其見于再次用藥者，需密切監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)以及腎功能和尿量改變，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)停藥，避免延誤治療。及時(shí)治療預(yù)后良好。
梅丹強(qiáng)調(diào)，北京軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科納入的16篇敘述有預(yù)后的文獻(xiàn)資料中，累積病例688例，其中657例經(jīng)停藥、對證處理后，腎功能恢復(fù)正常，19例發(fā)展為慢性腎衰需透析，12例死亡。這說明臨床醫(yī)生在用藥過程中應(yīng)高度警惕AKI，合理掌握適應(yīng)證和個(gè)體化用藥原則，盡可能減少藥源性腎損害的發(fā)生。
解放軍總醫(yī)院老年腎臟病科主任醫(yī)師程慶礫還表示，老年人腎功能和腎儲備功能均明顯減退，AKI的發(fā)病隨年齡逐年增多，防治其使用抗菌藥導(dǎo)致的腎損害，應(yīng)做到在使用前充分了解患者的腎臟功能狀況，根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量；盡量少用或不用有腎毒性的抗菌藥；使用時(shí)不能無限制地增加劑量、延長療程；使用中及時(shí)檢測尿常規(guī)、腎功能，發(fā)現(xiàn)腎損害及時(shí)停藥。
中草藥相關(guān)腎損害不容忽視
“藥源性腎損害是藥源性疾病中最為常見的一組疾病。”北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科、北京大學(xué)腎臟病研究所李曉玫教授介紹，中草藥相關(guān)腎損害可由不同單味中藥或復(fù)方制劑所致，常常具有不同的臨床特征和不同的病理類型，其臨床表現(xiàn)主要為與應(yīng)用某種中藥密切相關(guān)的急性腎損害或慢性腎功能不全，尤以腎小管功能損害最為突出。其病理可表現(xiàn)為急性腎小管壞死或急、慢性腎小管間質(zhì)腎病，進(jìn)展和預(yù)后不盡相同，部分病例會發(fā)展為終末期腎衰竭。馬兜鈴酸病是此類疾病中的典型例證。
李曉玫表示，中藥相關(guān)腎損害的發(fā)生原因十分復(fù)雜，影響因素眾多，藥物多、范圍廣，目前尚有許多臨床和基礎(chǔ)問題未被全面認(rèn)識。進(jìn)一步加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合的臨床與藥理研究，掌握科學(xué)、規(guī)范應(yīng)用中藥的原則和方法，方能有效防治此類疾病。
中日友好醫(yī)院關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任醫(yī)師李平也談及，他們在繼承名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，在國家“973”計(jì)劃項(xiàng)目的資助下，開展了糖腎方治療糖尿病腎病的多中心臨床研究，其中，方中的熟大黃使他們在新藥研發(fā)時(shí)心有余悸。李平指出，過度服用含大黃的藥物，可造成腎損害，如血肌酣升高，水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)等，還會導(dǎo)致急性腎小管壞死，長期應(yīng)用還可造成草酸鹽腎病。而大黃與非甾體抗炎藥聯(lián)用，可導(dǎo)致急性肝腎損害；與藥性峻猛的動(dòng)物類藥聯(lián)用，可能會引起腎功能的損害。因此，李平認(rèn)為，應(yīng)在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下合理用藥，加強(qiáng)有毒有害中草藥的監(jiān)管，同時(shí)注意患者體質(zhì)和潛在疾病，在說明書上注明不宜人群和潛在風(fēng)險(xiǎn)。
對比劑應(yīng)成為防范重點(diǎn)
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科副主任醫(yī)師喬巖表示，為提高醫(yī)學(xué)影像的質(zhì)量，每天都會有不同形式的對比劑被用于臨床實(shí)踐。使用對比劑可為患者提供有價(jià)值的診斷信息，對比劑因此成為心血管介入性診療措施中的必用藥物。近年來，由于介入心臟病學(xué)的快速發(fā)展，含碘對比劑的用量也迅速增加，有關(guān)對比劑的安生性問題也日益受到關(guān)注。盡管絕大部分對比劑的不良反應(yīng)較為輕微，但有時(shí)也可能嚴(yán)重危及生命，因此，合理選擇對比劑成為介入治療策略的重要部分。
“對比劑腎病（CIN）是醫(yī)源性腎功能衰竭的第3位原因，約占11%。”喬巖介紹，CIN是指排除其他原因，血管內(nèi)應(yīng)用對比劑后發(fā)生的腎功能急性損害或腎功能損害加重。目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2012中國專家共識認(rèn)為，應(yīng)用對比劑后3天內(nèi)血清肌酐水平升高0.5毫克/分升(44.2微摩爾/升)，或比基礎(chǔ)值升高25%，則為CIN。文獻(xiàn)報(bào)道的CIN發(fā)病率差別較大，總體在7%～15%之間。普通人群發(fā)病率小于2％，腎病、糖尿病、心衰和老年等高危患者的發(fā)病率則達(dá)20％～30％甚至50％以上。CIN的危害巨大，可導(dǎo)致不良心血管事件（心肌梗死、再次血運(yùn)重建、出血），血液透析（總體1%，腎功能不全4%，直接PCI 3%），延長住院時(shí)間和增加住院次數(shù)及費(fèi)用，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。
楊莉也指出，對比劑導(dǎo)致的急性腎小管壞死（ATN），在腎功能正常者中的發(fā)生率為0.1%-2%，在高危人群中的發(fā)生率為25%-50%，起病在1-2小時(shí)內(nèi)，血清肌酣2-5天達(dá)高峰，14天內(nèi)恢復(fù)。其機(jī)制為直接導(dǎo)致腎小管毒性、腎缺血，表現(xiàn)為非少尿性。其危險(xiǎn)因素包括已有腎功能損害，脫水、高齡、糖尿病、慢性心衰、高尿酸，以及和其他腎毒性藥物同時(shí)使用（非甾體抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、兩性霉素、甘露醇等）等。
常用的對比劑包括泛影葡胺、碘克沙酸、碘海醇、碘帕醇、碘普胺、碘曲侖、碘克沙醇侖。喬巖強(qiáng)調(diào)，對于CIN，應(yīng)未雨綢繆，重在預(yù)防。首先要做到限量。研究顯示，重復(fù)注射（<72小時(shí)）、用量大（>100-140毫升)，CIN的發(fā)生率相應(yīng)升高。在評估的腎小球?yàn)V過率（eGFR）很低(<30毫升/分鐘)的患者中，30毫升的對比劑可以導(dǎo)致終末期腎病和透析。
“而水化/補(bǔ)液是惟一公認(rèn)最有效的CIN預(yù)防措施，通過抑制抗利尿激素的釋放，減少對比劑在腎臟存留時(shí)間和降低對比劑在小管內(nèi)的濃度。可術(shù)前3～12小時(shí)以1.0～1.5毫升/千克/小時(shí)持續(xù)到術(shù)后6～24小時(shí)，經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)充等張晶體液。”喬巖介紹，在水化方法中，等滲鹽水優(yōu)于半張鹽水，靜脈補(bǔ)液優(yōu)于口服補(bǔ)液，術(shù)前術(shù)后持續(xù)補(bǔ)液優(yōu)于一次性補(bǔ)液，單純補(bǔ)生理鹽水優(yōu)于聯(lián)合速尿或甘露醇。
楊莉也表示，對于CIN，一般性的預(yù)防措施是盡量選擇替代檢查方式；避免應(yīng)用含碘對比劑；提前48小時(shí)停用非必需的腎毒性藥物（如非甾體抗炎藥）；如有可能，至少提前1天停用利尿劑（速尿）。
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