全世界都沒診斷過的疾病該怎么治,？溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒童風(fēng)濕科就接診了這樣一位特殊的患兒,。6月13日,，在國(guó)際免疫學(xué)頂級(jí)期刊《Immunity》上發(fā)表了題為“Identification of an IL-1 receptor mutation driving autoinflammation directs IL-1-targeted drug design”的研究論文,。該研究首次鑒定了導(dǎo)致慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎的致病基因IL1R1,，并據(jù)此給患者進(jìn)行了針對(duì)性的靶向治療,，取得了極佳的治療效果,。
“經(jīng)過查閱相關(guān)資料,，這是世界上首例LIRSA成功診治案例，這一研究也代表中國(guó)醫(yī)者為全人類攻克免疫性疾病貢獻(xiàn)了一份力量,?！弊鳛檫@篇研究論文的共同第一作者之一、溫醫(yī)大附二院兒童風(fēng)濕科主任鄭雯潔這樣說(shuō),。
剝奪快樂的無(wú)名炎癥
11歲的麗麗（化名）,，因下肢關(guān)節(jié)腫痛，先后輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院,，做過手術(shù)也用過很多藥物,，但病情一直沒有緩解，現(xiàn)在走路起身都非常困難,，更不要說(shuō)參加體育活動(dòng)了,。
正值豆蔻年華的麗麗，身高只有122厘米,，相當(dāng)于7歲孩子的身高,，在班級(jí)里非常自卑,，不敢說(shuō)話。
2020年8月,，鄭雯潔在門診接待了麗麗,。發(fā)病年齡小，病史長(zhǎng),，全身多關(guān)節(jié)受累,，立刻引起了她的警覺，當(dāng)即為麗麗辦理了住院手續(xù),。入院后,，鄭雯潔為麗麗做了全面檢查，發(fā)現(xiàn)麗麗的病與常見的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎不同,，病灶并不僅僅在關(guān)節(jié),，而是已深入骨髓，累及到了包括尺橈骨,、脛腓骨,、股骨、骶髂關(guān)節(jié)等多個(gè)部位,。
鄭雯潔為麗麗申請(qǐng)了關(guān)節(jié)炎多學(xué)科聯(lián)合門診,，一個(gè)罕見的診斷“慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎（CRMO）”浮出水面。經(jīng)過相應(yīng)治療,，麗麗的關(guān)節(jié)腫痛有了一定好轉(zhuǎn),，但骨髓的水腫仍沒有消退，結(jié)合麗麗難以降至正常的炎癥指標(biāo),，鄭雯潔考慮麗麗可能得了罕見的自身炎癥性疾病,，給孩子做了全外顯子測(cè)序，但報(bào)告結(jié)果是陰性的,，診治一度陷入困境,。
聯(lián)手揪出致病“真兇”
這究竟是怎么回事？為了找到答案,，鄭雯潔聯(lián)系了浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院的周青教授,。周青教授長(zhǎng)期專注于自身炎癥性疾病的研究，更是多種自身炎癥性疾病的發(fā)現(xiàn)者,。周青教授研究團(tuán)隊(duì)又為麗麗做了一次基因數(shù)據(jù)深度分析,，意外發(fā)現(xiàn)麗麗的IL1R1基因攜帶一個(gè)新發(fā)K131E突變，造成IL-1受體無(wú)法與拮抗因子IL-1Ra結(jié)合,，從而引起孩子全身過度炎癥反應(yīng),。通過一系列細(xì)胞生物學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn),，IL-1R1 K131E的致病性得到了確認(rèn),，從而找到了麗麗體內(nèi)高水平的炎癥細(xì)胞因子的真兇,。
針對(duì)麗麗體內(nèi)基因突變的生物學(xué)特性，生物靶向藥物將是最合適的選擇,。然而面對(duì)一個(gè)從未報(bào)道過的罕見病例,，選擇藥物治療是一個(gè)非常嚴(yán)肅的臨床問題。在歷經(jīng)院內(nèi)外多次專家討論,、醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),，鄭雯潔給麗麗用上選擇性IL-1β抑制劑卡那單抗。驚喜的事情發(fā)生了,，經(jīng)過一年多治療,，麗麗關(guān)節(jié)腫痛有了明顯好轉(zhuǎn)，血里的炎癥也降到了正常范圍,，更重要的是骨髓的水腫也明顯消退,。如今麗麗已經(jīng)能正常跑步,、跳繩,，不僅身高躥到了142厘米，性格也變得開朗許多,。
收錄“人類孟德爾遺傳”數(shù)據(jù)庫(kù)
經(jīng)過查閱相關(guān)資料,，這是世界首例IL1R1基因突變導(dǎo)致的自身炎癥性疾病，周青教授和鄭雯潔將其命名為L(zhǎng)oss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra (LIRSA),。
自身炎癥性疾病是固有免疫途徑失調(diào)導(dǎo)致的一組具有遺傳異質(zhì)性的風(fēng)濕免疫性疾病,，臨床以反復(fù)或持續(xù)的系統(tǒng)性和器官特異性炎癥為特點(diǎn)。
這是什么意思呢,？鄭雯潔打了個(gè)比方——如果將身體里面的炎癥比喻成火,，那這些疾病體內(nèi)的火一直在熊熊燃燒（促炎途徑自發(fā)激活），卻因?yàn)轶w內(nèi)先天缺乏消防隊(duì)員（抑炎途徑功能缺乏）將火控制下來(lái),，從而出現(xiàn)反復(fù)或周期性發(fā)熱,、皮疹、漿膜炎,、關(guān)節(jié)炎等臨床表現(xiàn),，甚至累及視力、聽力,、肝腎功能等臟器損害,。
自身炎癥性疾病雖然罕見，但一旦確診,，大部分情況下可通過相應(yīng)炎癥通路的靶向藥物進(jìn)行治療,，早期診斷早期治療可以讓臟器損害減少到最低，極大改善孩子的生活質(zhì)量,。
溫醫(yī)大附二院兒童風(fēng)濕科自診斷第一例NLRP3相關(guān)自身炎癥性疾病以來(lái),，持續(xù)關(guān)注該領(lǐng)域的進(jìn)展,，近年來(lái)已先后診治逾百例多基因自身炎癥性疾病和10余例世界罕見的單基因自身炎癥性疾病。鄭雯潔參與制定了2022年版中國(guó)兒童自身炎癥性疾病診斷與治療專家共識(shí),。
麗麗將作為世界首例IL-1R1突變導(dǎo)致的新型自身炎癥性疾病,，被收錄“人類孟德爾遺傳”數(shù)據(jù)庫(kù)。該數(shù)據(jù)庫(kù)是一個(gè)全球范圍內(nèi)持續(xù)更新的關(guān)于人類基因和遺傳紊亂的數(shù)據(jù)庫(kù),。
來(lái) 源：《人民日?qǐng)?bào)》
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