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??近日,，我院兒童風(fēng)濕科鄭雯潔主任與浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院周青教授、浙江大學(xué)良渚實驗室俞曉敏研究員團隊研究發(fā)現(xiàn),，IL-1R1基因突變導(dǎo)致一種新型自身炎癥性疾病——Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra (LIRSA),，通過靶向使用IL-1β抑制劑卡那單抗（Canakinumab）療效顯著,，并在免疫學(xué)權(quán)威期刊Immunity上發(fā)表題為“Identification of an IL-1 receptor mutation driving autoinflammation directs IL-1-targeted drug design”的研究論文。

??自身炎癥性疾病(autoinflammatory diseases,，AIDs) 是固有免疫途徑失調(diào)導(dǎo)致的一組具有遺傳異質(zhì)性的風(fēng)濕免疫性疾病,，臨床以反復(fù)或持續(xù)的系統(tǒng)性和器官特異性炎癥為特點,。遺傳因素在自身炎癥性疾病的發(fā)生中起著極為重要的作用,。

??本例患者以反復(fù)關(guān)節(jié)腫痛、骨髓水腫及炎癥指標(biāo)升高為主要表現(xiàn),，在我院兒童風(fēng)濕科住院診斷慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎（CRMO）,，全外顯子基因測序報告陰性，未找到有效的治療方案,。浙江大學(xué)周青教授研究團隊再度分析全外顯子測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的IL1R1基因攜帶一個新發(fā)p.Lys131Glu (K131E)突變,，造成IL-1受體無法與拮抗因子IL-1Ra結(jié)合，從而引起IL-1通路上的過度炎癥反應(yīng),。進一步研究發(fā)現(xiàn),，患者的血清中促炎細胞因子IL-1β、IL-6,、IL-8等水平顯著升高,，轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)患者的PBMCs中，IL-1調(diào)控的NF-κB和MAPK炎癥信號通路基因轉(zhuǎn)錄水平顯著上升,。IL1R1基因攜帶一個自發(fā)K131E突變,，造成IL-1受體無法與拮抗因子IL-1Ra結(jié)合，可引起IL-1通路上的過度炎癥反應(yīng),。進一步研究發(fā)現(xiàn),，患者的血清中促炎細胞因子IL-1β、IL-6,、IL-8等水平顯著升高,，轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)患者的PBMCs中，IL-1調(diào)控的NF-κB和MAPK炎癥信號通路基因轉(zhuǎn)錄水平顯著上升,。  

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        通過蛋白結(jié)構(gòu)模擬,，分子動力學(xué)分析和一系列體外細胞實驗證明K131E突變抑制IL-1R1與其拮抗蛋白IL-1Ra的相互作用，但不影響與IL-1α/β的結(jié)合,，考慮到IL-1α/β的轉(zhuǎn)錄也受到自身調(diào)控的IL-1通路的激活,，因此K131E突變導(dǎo)致IL-1信號通路不受抑制的持續(xù)激活是導(dǎo)致患者自身炎癥發(fā)生的根本原因。作者證明只有當(dāng)K131位點發(fā)生電荷翻轉(zhuǎn)時（突變成谷氨酸E或天冬氨酸D）,，IL-1R1與IL-1Ra的結(jié)合受到抑制,。

　　依據(jù)這一系列實驗研究，IL-1R1 K131E突變的致病性得到確認,，通過靶向使用IL-1β拮抗劑卡那單抗的治療,，患者骨髓炎表型得到有效控制,，生長發(fā)育迅速追趕，取得了極佳的治療效果,。

??該研究進一步根據(jù)發(fā)現(xiàn)的K131E突變只破壞IL-1R1與IL-1Ra的結(jié)合,，不影響其與IL-1α/β結(jié)合的特性，創(chuàng)新設(shè)計了一種新的靶向IL-1的藥物,。將K131E突變引入現(xiàn)有的生物制劑利納西普(Rilonacept),，一種串聯(lián)IL-1RAP和IL-1R1的細胞外區(qū)域和人IgG1的Fc片段組成的融合蛋白，創(chuàng)造出新的特異性結(jié)合IL-1α/β的新藥（rilabnacept）,，體外細胞實驗和動物模型實驗均證明新藥rilabnacept擁有更強的抑制IL-1的功能,。浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院的王宇沙博士、王俊博士,、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒童風(fēng)濕科的鄭雯潔主任為論文的共同第一作者,，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院周青教授和浙江大學(xué)良渚實驗室俞曉敏研究員為共同通訊作者。