腎臟是藥物和毒素的主要排泄途徑,，25%的心輸出量要通過腎臟,。在近日召開的第七屆藥源性疾病與安全用藥中國(guó)論壇上，來自醫(yī)學(xué)、藥學(xué)領(lǐng)域的專家都強(qiáng)調(diào),，面對(duì)腎臟這一藥物損害的主要靶器官,，關(guān)注藥源性腎損害的危害不容忽視，其關(guān)鍵點(diǎn)在于預(yù)防,。
抗菌藥是致急性腎損害“大戶”
北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任藥師梅丹介紹,，急性腎損害（AKI）迄今沒有明確的定義，但習(xí)慣上當(dāng)血清肌酐濃度在25%-30%以上時(shí)常被看作AKI,。5%的住院患者會(huì)發(fā)生AKI,，其中20%是藥源性的問題，而慢性腎病來自藥源性的則不多,。
梅丹介紹,，北京軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科以“急性腎損害”、“藥物不良反應(yīng)”為自由詞檢索2007-2014年中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫收錄的文獻(xiàn)資料,，共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)84篇,，記錄了導(dǎo)致AKI的藥物的種類及例數(shù)。結(jié)果在84篇文獻(xiàn)中,，累計(jì)報(bào)道藥源性AKI的有1152例,，導(dǎo)致AKI的藥物按病例數(shù)降序排列為：喹諾酮類抗菌藥（212例）、利尿劑（162例,，主要為甘露醇）,、中草藥（145例）、β內(nèi)酰胺類抗生素（141例）,、氨基糖苷類抗生素（140例）,、抗結(jié)核藥（63例）、非甾體抗炎藥（59例）,、抗病毒藥（56例）,、多肽類抗生素（55例）、林可酰胺類抗生素（41例）,。
北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師楊莉也介紹,，1995-2001年北京大學(xué)第一醫(yī)院調(diào)查發(fā)現(xiàn)，藥物相關(guān)AKI的抗菌藥,，有42.9%為氨基糖苷類,，39.2%為β內(nèi)酰胺類，17.9%為其他,。2009年上海市急性腎衰（ARF）流行病學(xué)調(diào)查顯示：導(dǎo)致ARF的抗菌藥30.5%為氨基糖苷類,，33.9%為β內(nèi)酰胺類，35.6%為其他,。此外,，其他常見的抗菌藥還包括喹諾酮類,、多肽類、大環(huán)內(nèi)酯類藥物和抗真菌藥,、抗病毒藥,、抗結(jié)核藥等。
梅丹具體解釋說,，頭孢菌素類抗生素多由腎排泄,，如頭孢拉定、頭孢呋辛等,，在用藥時(shí)要注意腎損害。氨基糖苷類抗生素,，如鏈霉素,、新毒素、卡那霉素類等也有腎毒性,，且與血藥濃度密切相關(guān)(與藥物在腎組織中的積累成正比),，用藥中應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度。喹諾酮類抗菌藥中的環(huán)丙沙星,，臨床試驗(yàn)和上市產(chǎn)品均有腎衰發(fā)生,，但嚴(yán)重致死的罕見，即便發(fā)生常與多劑量給藥有關(guān),。萬古霉素的腎損害與其純度有關(guān),，當(dāng)前常規(guī)用量導(dǎo)致腎損害的少見，臨床日用量大于4克才會(huì)導(dǎo)致腎損害增加,?？拐婢巸尚悦顾谺，在治療侵襲性真菌感染時(shí)需要較大劑量/較長(zhǎng)療程使用,，藥物劑量和治療周期是獨(dú)立因素,，與增加腎毒性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。脂質(zhì)劑型腎毒性發(fā)生率低,，可以給到更大劑量更長(zhǎng)時(shí)間,。1971年國(guó)外報(bào)告了抗結(jié)核藥利福平引起急性腎衰的首例報(bào)告。隨后,，國(guó)內(nèi)也有相關(guān)報(bào)告,。利福平相關(guān)性ARF臨床不少見，尤其見于再次用藥者,，需密切監(jiān)測(cè)血常規(guī),、尿常規(guī)以及腎功能和尿量改變，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)停藥,，避免延誤治療,。及時(shí)治療預(yù)后良好,。
梅丹強(qiáng)調(diào)，北京軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科納入的16篇敘述有預(yù)后的文獻(xiàn)資料中,，累積病例688例,，其中657例經(jīng)停藥、對(duì)證處理后,，腎功能恢復(fù)正常,，19例發(fā)展為慢性腎衰需透析，12例死亡,。這說明臨床醫(yī)生在用藥過程中應(yīng)高度警惕AKI,，合理掌握適應(yīng)證和個(gè)體化用藥原則，盡可能減少藥源性腎損害的發(fā)生,。
解放軍總醫(yī)院老年腎臟病科主任醫(yī)師程慶礫還表示,，老年人腎功能和腎儲(chǔ)備功能均明顯減退，AKI的發(fā)病隨年齡逐年增多,，防治其使用抗菌藥導(dǎo)致的腎損害,，應(yīng)做到在使用前充分了解患者的腎臟功能狀況，根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量,；盡量少用或不用有腎毒性的抗菌藥,；使用時(shí)不能無限制地增加劑量、延長(zhǎng)療程,；使用中及時(shí)檢測(cè)尿常規(guī),、腎功能，發(fā)現(xiàn)腎損害及時(shí)停藥,。
中草藥相關(guān)腎損害不容忽視
“藥源性腎損害是藥源性疾病中最為常見的一組疾病,。”北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科,、北京大學(xué)腎臟病研究所李曉玫教授介紹,，中草藥相關(guān)腎損害可由不同單味中藥或復(fù)方制劑所致，常常具有不同的臨床特征和不同的病理類型,，其臨床表現(xiàn)主要為與應(yīng)用某種中藥密切相關(guān)的急性腎損害或慢性腎功能不全,，尤以腎小管功能損害最為突出。其病理可表現(xiàn)為急性腎小管壞死或急,、慢性腎小管間質(zhì)腎病,，進(jìn)展和預(yù)后不盡相同，部分病例會(huì)發(fā)展為終末期腎衰竭,。馬兜鈴酸病是此類疾病中的典型例證,。
李曉玫表示，中藥相關(guān)腎損害的發(fā)生原因十分復(fù)雜,，影響因素眾多,，藥物多,、范圍廣，目前尚有許多臨床和基礎(chǔ)問題未被全面認(rèn)識(shí),。進(jìn)一步加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合的臨床與藥理研究,，掌握科學(xué)、規(guī)范應(yīng)用中藥的原則和方法,，方能有效防治此類疾病,。
中日友好醫(yī)院關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任醫(yī)師李平也談及，他們?cè)诶^承名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,，在國(guó)家“973”計(jì)劃項(xiàng)目的資助下,，開展了糖腎方治療糖尿病腎病的多中心臨床研究，其中,，方中的熟大黃使他們?cè)谛滤幯邪l(fā)時(shí)心有余悸,。李平指出，過度服用含大黃的藥物,，可造成腎損害，如血肌酣升高,，水,、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)等，還會(huì)導(dǎo)致急性腎小管壞死,，長(zhǎng)期應(yīng)用還可造成草酸鹽腎病,。而大黃與非甾體抗炎藥聯(lián)用，可導(dǎo)致急性肝腎損害,；與藥性峻猛的動(dòng)物類藥聯(lián)用,，可能會(huì)引起腎功能的損害。因此,，李平認(rèn)為,，應(yīng)在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下合理用藥，加強(qiáng)有毒有害中草藥的監(jiān)管,，同時(shí)注意患者體質(zhì)和潛在疾病,，在說明書上注明不宜人群和潛在風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)比劑應(yīng)成為防范重點(diǎn)
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科副主任醫(yī)師喬巖表示,，為提高醫(yī)學(xué)影像的質(zhì)量,，每天都會(huì)有不同形式的對(duì)比劑被用于臨床實(shí)踐。使用對(duì)比劑可為患者提供有價(jià)值的診斷信息,，對(duì)比劑因此成為心血管介入性診療措施中的必用藥物,。近年來，由于介入心臟病學(xué)的快速發(fā)展,，含碘對(duì)比劑的用量也迅速增加,，有關(guān)對(duì)比劑的安生性問題也日益受到關(guān)注,。盡管絕大部分對(duì)比劑的不良反應(yīng)較為輕微，但有時(shí)也可能嚴(yán)重危及生命,，因此,，合理選擇對(duì)比劑成為介入治療策略的重要部分。
“對(duì)比劑腎?。–IN）是醫(yī)源性腎功能衰竭的第3位原因,，約占11%?！眴處r介紹,，CIN是指排除其他原因，血管內(nèi)應(yīng)用對(duì)比劑后發(fā)生的腎功能急性損害或腎功能損害加重,。目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),。2012中國(guó)專家共識(shí)認(rèn)為，應(yīng)用對(duì)比劑后3天內(nèi)血清肌酐水平升高0.5毫克/分升(44.2微摩爾/升),，或比基礎(chǔ)值升高25%,，則為CIN。文獻(xiàn)報(bào)道的CIN發(fā)病率差別較大,，總體在7%～15%之間,。普通人群發(fā)病率小于2％，腎病,、糖尿病,、心衰和老年等高危患者的發(fā)病率則達(dá)20％～30％甚至50％以上,。CIN的危害巨大,，可導(dǎo)致不良心血管事件（心肌梗死、再次血運(yùn)重建,、出血）,，血液透析（總體1%，腎功能不全4%,，直接PCI 3%）,，延長(zhǎng)住院時(shí)間和增加住院次數(shù)及費(fèi)用，增加死亡風(fēng)險(xiǎn),。
楊莉也指出,，對(duì)比劑導(dǎo)致的急性腎小管壞死（ATN），在腎功能正常者中的發(fā)生率為0.1%-2%,，在高危人群中的發(fā)生率為25%-50%,，起病在1-2小時(shí)內(nèi)，血清肌酣2-5天達(dá)高峰,，14天內(nèi)恢復(fù),。其機(jī)制為直接導(dǎo)致腎小管毒性,、腎缺血，表現(xiàn)為非少尿性,。其危險(xiǎn)因素包括已有腎功能損害,，脫水、高齡,、糖尿病,、慢性心衰、高尿酸,，以及和其他腎毒性藥物同時(shí)使用（非甾體抗炎藥,、氨基糖苷類抗生素、兩性霉素,、甘露醇等）等,。
常用的對(duì)比劑包括泛影葡胺、碘克沙酸,、碘海醇,、碘帕醇、碘普胺,、碘曲侖,、碘克沙醇侖。喬巖強(qiáng)調(diào),，對(duì)于CIN，應(yīng)未雨綢繆,，重在預(yù)防,。首先要做到限量。研究顯示,，重復(fù)注射（<72小時(shí)）,、用量大（>100-140毫升)，CIN的發(fā)生率相應(yīng)升高,。在評(píng)估的腎小球?yàn)V過率（eGFR）很低(<30毫升/分鐘)的患者中,，30毫升的對(duì)比劑可以導(dǎo)致終末期腎病和透析。
“而水化/補(bǔ)液是惟一公認(rèn)最有效的CIN預(yù)防措施,，通過抑制抗利尿激素的釋放,，減少對(duì)比劑在腎臟存留時(shí)間和降低對(duì)比劑在小管內(nèi)的濃度?？尚g(shù)前3～12小時(shí)以1.0～1.5毫升/千克/小時(shí)持續(xù)到術(shù)后6～24小時(shí),，經(jīng)靜脈途徑補(bǔ)充等張晶體液?！眴處r介紹,，在水化方法中,，等滲鹽水優(yōu)于半張鹽水，靜脈補(bǔ)液優(yōu)于口服補(bǔ)液,，術(shù)前術(shù)后持續(xù)補(bǔ)液優(yōu)于一次性補(bǔ)液,，單純補(bǔ)生理鹽水優(yōu)于聯(lián)合速尿或甘露醇。
楊莉也表示,，對(duì)于CIN,，一般性的預(yù)防措施是盡量選擇替代檢查方式；避免應(yīng)用含碘對(duì)比劑,；提前48小時(shí)停用非必需的腎毒性藥物（如非甾體抗炎藥）,；如有可能，至少提前1天停用利尿劑（速尿）,。
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