低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),，充分的證據(jù)表明，降低LDL-C水平可減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）,。然而，多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明,，強(qiáng)化藥物治療降低LDL水平至非常低的水平（53～80 mg/dl）動(dòng)脈粥樣硬化消退的程度依然有限,，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)仍舊存在。那么,，LDL-C水平低至多少才足夠?
新生兒階段LDL-C的生理水平
目前的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示,，臍帶血初始及新生兒的LDL-C水平約為30 mg/dl。既然新生兒出生時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化過程尚未開始,，上述LDL-C水平或許是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的最佳膽固醇生理水平,。此外，研究還證實(shí),，新生兒的LDL-C水平并不會(huì)受母體血脂變化的影響,。
兒童及青少年階段的LDL-C水平
LDL-C水平及動(dòng)脈粥樣硬化程度均隨年齡的增長(zhǎng)而升高。多項(xiàng)研究探索得到的3～18歲兒童LDL-C水平為80～125 mg/dl,，而根據(jù)臨床實(shí)踐指南對(duì)成人的標(biāo)準(zhǔn),，這一LDL-C水平仍處于正常范圍，但與新生兒階段相比,，卻有了明顯的升高,。與此同時(shí)，研究還表明,，動(dòng)脈粥樣硬化過程起始于這一年齡階段,，并隨著年齡增長(zhǎng)而進(jìn)展。
此外,，動(dòng)脈的擴(kuò)張性是動(dòng)脈粥樣硬化早期仍可改變的血管功能性標(biāo)志,。有研究顯示，生命第一個(gè)十年期間的LDL-C水平對(duì)動(dòng)脈擴(kuò)張性具有影響,。
由此可見,，雖然兒童及少年時(shí)期的LDL-C水平看似正常，但其對(duì)血管的損害已經(jīng)啟動(dòng),，動(dòng)脈粥樣硬化已經(jīng)開始進(jìn)展,。脂質(zhì)條紋和小斑塊在這一時(shí)期已形成。
LDL-C降低與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及消退
大量的前瞻性臨床研究證實(shí)了LDL-C水平與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展程度具有強(qiáng)烈的直接關(guān)聯(lián)，近期的研究還表明,，應(yīng)用他汀或其他藥物進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療可防止甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,。
IMT檢測(cè)
在臨床疾病發(fā)生前，可能早就有一些悄無聲息的變化出現(xiàn),。在動(dòng)脈粥樣硬化過程中,，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）隨時(shí)間的變化是評(píng)估臨床干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化效果的替代終點(diǎn)。
多項(xiàng)臨床研究（例如：ASAP研究,、ENHANCE研究,、METEOR研究等）均證實(shí)降低LDL-C水平可延緩IMT進(jìn)展，而強(qiáng)化藥物治療將LDL-C水平維持在70～80 mg/dl,，可以防止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展甚至使動(dòng)脈粥樣硬化消退,。但考慮到動(dòng)脈粥樣硬化消退的程度較小，提示可能需更大程度地降低LDL-C水平,。
IVUS測(cè)量
血管內(nèi)超聲（IVUS）成像也是評(píng)估冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的主要途徑,，其中動(dòng)脈粥樣硬化體積百分比（PAV）被認(rèn)為是評(píng)估疾病進(jìn)展和消退最嚴(yán)格的IVUS參數(shù)。
REVERSAL研究中LDL-C水平降至80 mg/dl左右時(shí),，即可使動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展停止,。而當(dāng)LDL-C水平進(jìn)一步降低至60～80 mg/dl，如ASTEROID研究中強(qiáng)化他汀治療后低至60.8 mg/dl,、PERCISE-IVUS研究聯(lián)合降脂治療后的63.2 mg/dl,，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊即可消退（圖1）。雖然斑塊消退的程度僅約0.2%～1.4%,，但這仍支持了“我們應(yīng)降低LDL-C水平至新生兒水平”的設(shè)想,。
LDL與臨床事件
多項(xiàng)研究及薈萃分析證實(shí)了LDL水平與冠心病（CHD）之間的關(guān)系,，包括一級(jí)預(yù)防研究WOSCOPS,、AFCAPS、ASCOT,、JUPITER和二級(jí)預(yù)防研究4S,、LIPID、CARE,、HPS,、IDEAL,、TNT,、PROVIT-IT。一項(xiàng)匯總分析提示,，在一級(jí)預(yù)防中,，預(yù)測(cè)CHD發(fā)生率為0時(shí)的LDL水平為57 mg/dl，在二級(jí)預(yù)防中則為30 mg/dl。這些數(shù)據(jù)支持LDL水平“越低越好”的學(xué)說,。
心血管領(lǐng)域的大型臨床研究——IMPROVE-IT 研究結(jié)果一經(jīng)公布即受到全球范圍內(nèi)專家學(xué)者的關(guān)注及熱烈討論,，該項(xiàng)研究表明，在ACS患者中,，LDL-C水平越低越好,，這可進(jìn)一步降低ACS患者的心血管事件。但是,，即使是LDL-C水平低至53 mg/dl時(shí),，心血管風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。無論是在心血管疾病的一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防中,，好像我們應(yīng)該將LDL水平降至更低水平,。IMPROVE-IT研究結(jié)果還支持，將LDL-C水平降至更低的獲益程度與既往研究報(bào)道的一致,，根據(jù)LDL-C降低的程度,，心血管事件減少的程度相似。因此,，將LDL-C水平降至新生兒時(shí)期的水平20～30 mg/dl,，或許可獲得更大的臨床獲益（圖2、3）,。
降低至何種水平,？如何實(shí)現(xiàn)？
降低LDL-C水平的安全性顧慮主要聚焦在2個(gè)問題：A. 非常低的LDL-C水平安全嗎,？B. 可將LDL-C水平降至非常低的藥物安全嗎,？
臨床研究顯示，強(qiáng)化他汀治療可安全地降低LDL-C水平,。越來越多的證據(jù)表明,，他汀治療可使患者在心血管方面顯著獲益，并不伴有不良事件如惡性腫瘤或非心血管死亡的相應(yīng)增加,。因此,，高強(qiáng)度他汀治療被推薦為年齡＜75歲、具有臨床ASCVD患者的一線治療藥物（Ⅰ,，A）,。
但是，多項(xiàng)薈萃分析也顯示了他汀治療的不良反應(yīng),，且這些不良反應(yīng)的發(fā)生均為劑量依賴性,，在高強(qiáng)度他汀治療中更為常見，而為了達(dá)到更低的LDL-C目標(biāo),，往往需要大劑量的他汀治療,。此外,，大劑量他汀在中國(guó)人群中應(yīng)用的安全性尚未得到確認(rèn)。因此,，聯(lián)合治療或應(yīng)用一種新的強(qiáng)有力的藥物是達(dá)到更低LDL-C水平的替代方案,，如IMPROVE-IT研究證實(shí)了依折麥布聯(lián)合辛伐他汀進(jìn)行強(qiáng)化降LDL-C治療的安全性，聯(lián)合治療組平均LDL-C水平為53 mg/dl,，兩個(gè)研究組在預(yù)先設(shè)定的任何安全性終點(diǎn)或因不良反應(yīng)而停止研究藥物治療方面無顯著差異,。在他汀治療基礎(chǔ)上，加用依折麥布未觀察到不良事件的顯著增加,。
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